Rimegepant - дөньядагы бердәнбер CGRP рецептор антагонисты, ул патентланган авыз аша таркалучы таблетка технологиясен куллана һәм кискен мигрень өянәкләрен дәвалау һәм профилактикалау өчен кулланыла алырлык дөньядагы беренче дару.
2020 елның 27 февралендә АКШ Азык-төлек һәм дарулар идарәсе (FDA) Nurtec® ODT бренды астында ремдесивир паникол сульфат таблеткаларын сатуны раслады.
Бүгенге көнгә кадәр, ремепиридның актив фармацевтик ингредиентына төп синтетик юллар - оригиналь җитештерүче Bristol-Myers Squibb тарафыннан ачылган ике юл, алар (6S,9R)-6-(2,3-дифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-9-[[триизопропилсилил]окси]-5H- кулланып.башлангыч материал буларак циклогептатриенепиридин-5-он (1 нче кушылма).
1 нче юл: Ремегапан алты этаплы реакция аша әзерләнә, ул башка гамәлләр белән беррәттән түбәндәгеләрне үз эченә ала: кетон төркемен натрий борогидриды белән киметү, гидроксил төркемен трифенилфосфин һәм N-хлорсукцинимид белән хлорлау, хлор атомын натрий азиды белән алыштыру, тетрабутиламмоний фториды белән кремнийсызландыру, азид төркемен триметилфосфин белән тоташтыру һәм киметү. Юл түбәндә күрсәтелгән (3 нче рәсем):
2 нче юл: 1 нче кушылманы башлангыч материал буларак кулланып, ремепам өч этапта синтезлана (тетраизопропоксититан, алюминий оксиды һәм палладийның углеродка бер этаплы реакциясе нәтиҗәсендә 2a төп арадаш матдә барлыкка килә, 2b төп арадаш матдә барлыкка килә, һәм тоташтыру юлы белән). Юл түбәндә күрсәтелгән (4 нче рәсем):
Структура формуласыннан күренгәнчә, актив фармацевтик ингредиент Ремегапан молекуласында өч хираль үзәк бар. Циклогептанның 5-позициясендә хираль амин булдыру актив фармацевтик ингредиент җитештерүне масштаблау өчен зур кыенлыклар тудыра. Алга таба тикшеренүләр төп арадаш продуктлар 2a/2b өчен синтез процессын яхшыртуга юнәлтеләчәк.
CN114957247A патентында 2a/2b төп арадаш продуктларын әзерләү ысулы сурәтләнә: 3a кушылмасын башлангыч материал буларак кулланып, Льюис реагенты белән стереоселектив боҗра ачу реакциясе бара, ул 3b кушылмасын барлыкка китерә, аннары ул Сузуки реакциясенә, силанизациядән саклауга, алмаштыруга һәм яклаудан азат итүгә дучар була, шуның белән төп арадаш продукт 2b якынча 54% гомуми чыгыш белән тәэмин ителә. Метод түбәндә күрсәтелгән (5 нче рәсем):
CN116768938A патентында төп арадаш 2a әзерләү ысулы сурәтләнә: карбонил кушылмасын (4a) башлангыч материал буларак кулланып, 1 нче арадаш матдә редукция, TIPS саклау һәм 2,3-дифторбромобензол белән реакция ярдәмендә әзерләнә. 1 нче арадаш матдә FeⅡ/EDTA комплекслаштыру катализаторы тәэсирендә асимметрик редукция-аминлаштыру реакциясенә керә, аннары төп арадаш 2a алу өчен 20% сулы аммиак белән аммонолизга дучар була (6а рәсем).
Башка әдәбиятта (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.), төп арадаш 2b әзерләү ысулы тасвирлана: 2 нче кушылманы чимал буларак кулланып, төп арадаш 2b AlⅢ/EDTA катализы ярдәмендә алына. Метод түбәндәгечә (6b рәсем):
CN116640811A/CN116083385A патентлары 2a/2b төп арадаш продуктларын әзерләү ысулын тасвирлый: 1/2 кушылмасын башлангыч материал буларак кулланып, төп хираль арадаш продуктлар 2a/2b турыдан-туры бер этаплы трансаминаза реакциясе аша барлыкка килә. Бу процесс кыска синтетик адымга гына ия түгел, ә төп арадаш продуктларның 2a/2b хираль селективлыгын һәм чыгышын да сизелерлек яхшырта. Моннан тыш, әзерләү ысулы җиңел реакция шартлары һәм сәнәгать җитештерү таләпләренә туры килә торган куркынычсыз эшкәртүдән соңгы операцияләр белән характерлана (7 нче рәсем).
Хираль спирт кушылмасы 4b төп хираль амин арадашчылары 2a/2b өчен башлангыч матдә булып тора. Хәзерге вакытта гомуми кулланыла торган синтетик ысуллар ике категориягә бүленә: химик һәм хемоферментатив.
Әдәбиятта (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941), башлангыч тикшеренүне үткәргән компания 4b-ны асимметрик редукция аша синтезлау ысулын сурәтләгән: диметил 2,3-пиридиндикарбоксилат (5a) башлангыч материал буларак кулланылган, арадаш 4a Дикман циклизациясе һәм декарбоксиляция реакциясе аша алынган, аннары хираль спирт кушылмасы 100% һәм ee≥99,9% конверсиясе белән Rh-(R-Binapine)(COD)BF₄ металл катализаторы ярдәмендә асимметрик редукция аша синтезланган (8 нче рәсем).
Башта тикшеренү компаниясе CN102066358B патентында дикетон кушылмасының (4a) ферментатив ысул белән 4b га кадәр киметелүен искә алган, ләкин реакция турында конкрет мәгълүмат бирмәгән; соңрак әдәбиятта (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) кетон редуктазасы ES-KRED-119 катализы астында дикетон кушылмасының 4b га кадәр киметелүе турында хәбәр ителгән, реакция нәтиҗәсе 81% һәм ee кыйммәте 99,2% булган (9 нчы рәсем).
Югарыда күрсәтелгән ферментатив ысулда кулланылган кетон редуктаза ES-KRED-119 Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. компаниясеннән сатып алынган. Shangke Biopharmaceutical CN202410502187.9 патенты буенча ферментны үзгәртте, һәм субстрат концентрациясе 100 г/л га җитәргә мөмкин.
Ферментатив асимметрик редукция хираль спирт кушылмаларын синтезлау өчен сәнәгать таләпләренә яхшырак туры килә (4b). Аннан соңгы тикшеренүләр катализаторларны яхшыртуга яки кетон редуктазаларын скрининглау һәм оптимальләштерүгә юнәлтелгән, алар монда җентекләп каралмаячак.
[2] ЛИХИ ДЭВИД К., ФАНГ Й., ЧАН КОЛЛИН һ.б. CGRP рецептор антагонисты циклогептапиридин җитештерү ысулы: АКШ 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Руан Шивень, Ян Гунчао, Чжан Вэй һ.б. Римегепант һәм аның арадаш продуктлары өчен синтетик ысуллар: Кытай, 114957247A[P]. 2022-08-30.
[4] Хе Лингюнь, Чен Бинхуэй, Юй Ян. Тимер катализаторын һәм римексамның арадаш продуктын әзерләү ысулы: Кытай, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Лин Вэйкан. CGRP рецептор антагонисты Ремегапанның фторланган хираль өлешен асимметрик каталитик аминлаштыру ысулы белән синтезлау технологиясен алдан өйрәнү [J]. Чжэцзян химия сәнәгате, 2022, 53(8):13-18.
[6] Ул Лингюн, Чен Бинхуй, Yu Ян. Римексам арасын әзерләү ысулы: Китай, 116640811А [Р]. 2023-08-25.
[8] Ма Юлей, Цзяо Сюэчен, Ван Цзуцян һ.б. Модификацияләнгән трансаминаза кулланып төп полимер арадаш продуктларының югары нәтиҗәле синтезы [J]. Органик процессларны тикшерү һәм үстерү, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] Дэвид К. Лихи, Ю Фан, Лопа В. Десай һ.б. CGRP антагонистларының нәтиҗәле һәм масштабланырлык энантиоселектив синтезы [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
Кисәтү: Бу мәкалә Yaozhi.com сайтыннан күчереп алынган. Рәсемнәр һәм текст аларның төп авторлары тарафыннан авторлык хокукы белән якланган. Бу күчермә мәгълүмати максатларда гына бирелә һәм бу платформа карашларын чагылдырмый. Әгәр дә сезнең эчтәлек, авторлык хокукы яки башка мәсьәләләр буенча сорауларыгыз булса, зинһар, бу платформада хәбәр калдырыгыз, һәм без аны мөмкин кадәр тизрәк хәл итәрбез.
Авторлык хокукы © 2009-2026 YAOZH.COM. Барлык хокуклар да сакланган. Сәнәгать һәм мәгълүмати технологияләр министрлыгының теркәлү номеры: ICP10200070-3
Интернет аша өстәмә кыйммәткә ия телекоммуникация хезмәтләре күрсәтү өчен лицензия номеры: YuB2-20120028. Интернет аша дарулар турында мәгълүмат бирү өчен квалификация сертификаты: (Yu)-Commercial-2021-0017
Yaozhi сайтлары: Yaozhi.com | Яожи яңалыклары | Яожи лекция залы | Яожи Медиа | Yaozhi Data | Компания квалификациясе | Безнең белән элемтәгә керегез
Авторлык хокукы © 2009-2026 YAOZH.COM. Барлык хокуклар да сакланган. Сәнәгать һәм мәгълүмати технологияләр министрлыгының теркәлү номеры: ICP10200070-3
Бастырып чыгару вакыты: 2026 елның 23 гыйнвары